22 марта 1989, в возрасте 15-ти лет, после великолепной любительской карьеры (56-4-0) и 5-ти мексиканских чемпионатов Марко Антонио Баррера дебютировал на профессиональном ринге в категории flyweight боем против Девида Феликса. Дебют получился удачным - технический нокаут во втором раунде.

Баррера сразу же взялся за установление впечатляющей статистики боев и большого процента нокаутов. Он нокаутировал 12 из своих первых 16-ти оппонентов, после чего встретился с Джозефино Суаресом (13-6-1) в бою за титул Mexican Super Flyweight. 1 апреля 1992 года, в родном Mexico City, Баррера выиграл этот титул по очкам (UD).

Этот титул стал для него 1-м на профессиональном ринге. В ранге чемпиона Баррера успешно защищал свой пояс 5 раз, после чего у него появилась возможность бороться за вакантный титул NABF. 28 августа 1993 года, в городе Inglewood, CA, Марко Антонио завоевал свой, уже 2-й по счету, чеммпионский титул профессионального боксера - NABF Super Flyweight, в бою с Эдуардо Рамиресом (SD 12).

В 1994 году Баррера стал претендентом №1 и 13 апреля ему было предложено выступить в бою против претендента №2 Карлоса Салазара за право выхода на ринг против текущего чемпиона в весе super flyweight. К сожалению, Баррера не смог уложиться в лимит весовой категории. Бой все же состоялся, но уже не в качестве elimination-боя. Марко Антонио выиграл этот поединок по очкам (SD) в 12-ти раундах.

1-й шанс побиться за мировой титул появился у Барреры 31 марта 1995 года, его противником был чемпионWBO Super Bantamweight - Даниель Хименес (19-3-1). Марко Антонио контролировал весь бой с самого первого раунда и выиграл его по очкам (UD). После 4-х последующих защит своего титула, все из которых закончились нокаутами претендентов, Марко Антонио Баррера закончил год на высокой ноте, все еще оставаясь непобедимым, со статистикой 39(27 КО)-0-0.

В следующем году, Марко Антонио Баррера еще трижды успешно защищает свой титул, после чего в его карьере состоялись две эпические битвы с неким Джуниором "Poison" Джонсом. Местом проведения первого боя за титул WBO был город Тампа. 22 ноября Марко Антонио вышел на бой с быстрым и опасным противником. Он лидировал по очкам после 4-х раундов , после чего в бою произошел перелом - после сокрушительного удара Джонса, Баррера падает на пол.Несмотря на то , что подняться Баррере удалось , он по-прежнему находится 'в коме' и второй удар Джонса по практически незащищеному противнику вновь бросает последнего на пол.Испугавшись за состояние своего бойца , секунданты Барреры выскакивают на ринг и тем самым автоматически останавливают бой в пользу Джонса. 5 месяцев спустя , 18 апреля 1997 года в Лас-Вегасе состоялся реванш. Марко Антонио упорно готовился к возвращению своего титула и находился в отличной форме. Бой получился упорным , но в последних раундах Джуниор Джонс выглядел лучше и победа вновь досталась ему (UD).

Следующее возвращение на ринг Баррера праздновал 21 февраля 1998 года в бою против Анджело Розарио. В этой схватке Баррера выглядел гораздо свежее и лучше , чем в бою с Джонсом и в пятом раунде он выигрывает техническим нокаутом. Следующие 2 оппонента Барреры перед боем за вакантный пояс WBOтакже оказались на полу. 31 октября 1998 года в поединке против Ричи Вентона , сильные хуки и взрывные комбинации приносят Баррере титул WBO Super Bantamweight. Позже Марко Антонио защитил корону чемпиона 2 раза, были повержены : Пол Ллойд (ТКО1) и Пастор Марино (SD12). 19 февраля 2002 года , в схватке за титулы WBC/WBO и Марко Баррера и его противник - Эрик Моралес были в крови , но никто не собирался сдаваться. Концовка боя была напряженнейшей , но судьи отдали предпочтение Моралесу (SD). Сама встреча стала боем года. Несогласная с решением судей , WBO приняла уникальнейшее за всю историю бокса решение - пояс WBO остался у Барреры, несмотря на поражение! Марко Антонио выиграл этот бой по мнению этой организации. Последующие претенденты на пояс были не столь опасны : Луис Фрейтас был нокаутирован в 6 раунде , а Хосе Валбуена проиграл по очкам. 1 декабря 2001 года титул Марко Антонио вызвался оспаривать крепкий орешек - Хесус Солид , но и тот простоял лишь до 6 раунда (ТКО). 7 апреля Марко Антонио встретился с Насимом Хамедом. Это была возможность доказать всему миру , кто лучший боец в P4P.Проиграть в своем родном городе Баррера не имел права и выглядевший до этого момента непобедимым , Хамед терпит поражение по очкам (UD). После всего этого , судьба вновь сталкивает Барреру с Моралесом , но теперь судьи отдают предпочтение именно ему и непобедимый Эрик Моралес впервые за 42 боя терпит горечь поражения.